RSUD Arjawinangun adalah rumah sakit milik Pemerintah Daerah Kabupaten Cirebon, yang sejarah awal berdirinya adalah sebuah Puskesmas yang dibangun pada tahun 1970 an. Puskesmas Arjawinangun dahulu dikenal sebagai pusat rehydrasi untuk penderita diare atau gastro enteritis yang mengalami dehydrasi sedang sampai berat untuk wilayah Kabupaten Cirebon belahan Barat. Seperti diketahui bahwa pada jamannya penyakit diare merupakan penyakit endemis yang berpotensi menimbulkan Kejadian Luar Biasa (KLB).
Pada tanggal 20 Juni 1979 dengan Surat keputusan Bupati Cirebon Nomor : 032.2/VI/1979 Puskesmas Arjawinangun ditetapkan menjadi Rumah Sakit Kelas D dengan tempat tidur sebanyak 45 buah, dan baru diakui secara resmi oleh Departemen Kesehatan RI melalui Surat Keputusan Nomor : 1183/Menkes/SK/X/94 tertanggal 23 Oktober 1994 sebagai RS pemerintah Kelas D. Surat keputusan inipun diurus dalam rangka proses menuju RS Kelas C.

Pada tanggal 30 Januari 1995 dengan Surat Keputusan menteri Kesehatan RI Nomor : 110/Menkes/SK/I/95 RS Arjawinangun ditetapkan menjadi RS Kelas C, yang ditindaklanjuti dengan disahkannya Peraturan Daerah nomor 4 Tahun 1996 tentang Pembentukan RSUD Arjawinangun Kelas C.
Pada tahun 2000 untuk pertama kalinya RSUD Arjawinangun mendapatkan sertifikat Akreditasi RS untuk 5 (lima) jenis pelayanan, yang hanya berlaku selama 5 (lima) tahun.
Dengan bergulirnya era otonomi daerah, pada tanggal 30 Nopember 2001 dengan Peraturan Daerah Nomor 64 Tahun 2001 berubah menjadi Badan RSUD Arjawinangun.
Dengan perubahan formasi direksi RS pada tahun 2004, dicetuskan ide untuk peningkatan dan pengembangan RS kearah lebih maju lagi. Beberapa alternatif yang diinventarisasi waktu itu adalah peningkatan dan pengembangan di lokasi lama atau relokasi. Melalui proses yang panjang, diperkaya dengabn belajar ke beberapa RS yang memiliki pengalaman pengembangan RS, pada tahun 2005 dengan persetujuan Pemerintah Daerah Kabupaten Cirebon sebagai pemilik, dicanangkan pilihan “Relokasi”.
Selama kurun tahun 2006-2007 dimulailah aktifitas pengadaan tanah, pembuatan master plan, detail engineering design, analisa masalah dampak lingkungan, pengurugan tanah dan pembangunan fondasi keliling.
Pada tanggal 10 Mei 2008 dimulailah pembangunan Relokasi RS tahap I untuk Gedung Rawat jalan, ditandai dengan peletakan batu pertama oleh Bupati Cirebon, yang diresmikan penggunaannya pada tanggal  9 Januari 2009.

Pada tanggal 16 Juni 2009 RSUD Arjawinangun dinyatakan lulus dan diberikan sertifikat Akreditasi RS untuk 12 (dua belas) jenis pelayanan dengan Sertifikat Nomor : YM.01.10/III/2215/2009 dari Departemen Kesehatan RI.

Pada tanggal 12 Agustus 2009 RSUD Arjawinangun ditetapkan sebagai RS Satelit sebagai tempat kepaniteraan bagi Mahasiswa Kedokteran Universitas Yarsi, yang ditandai dengan penandatangan naskah kerjasama antara Bupati Cirebon dengan Ketua Yayasan Yarsi, dan ditindaklanjuti dengan penandatangan naskah kerjasama antara Direktur RSUD Arjawinangun dengan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Yarsi.

Pada tanggal 19 Agustus 2009 ditetapkan sebagai RSUD Kelas C berdasarkan Peraturan Pemerintah Nomor 41 Tahun 2007 dengan Peraturan Daerah Nomor 5 Tahun 2009 dimana sebutan Badan dihilangkan..
Pada tanggal 15 September 2009 RSUD Arjawinangun ditetapkan sebagai institusi yang melaksanakan Pola Pengelolaan Keuangan – Badan layanan Umum Daerah (PPK-BLUD) Bertahap dengan Surat Keputusan Bupati Cirebon Nomor : 445/Kep.579-Keu/2009, dan pada tanggal 4 Januari 2010 dengan Surat Keputusan Bupati Cirebon Nomor : 445/Kep.25-Keu/2010 dirubah menjadi PPK-BLUD Penuh terhitung mulai 2 Januari 2010.
Dan pada tanggal 29 Desember 2010, dengan Keputusan menteri Kesehatan RI Nomor : HK.03.05/I/7873/2010, RSUD Arjawinangun ditetapkan sebagai RS Kelas B